Hacia el año de 1601 se fundó el barrio de Omiquila por una población indígena en el oriente del entonces pueblo de Orizaba. Esta comunidad estaba rodeada por ciénagas fangosas que impedían que los habitantes pudieran dirigirse al centro de la ciudad, y por ello solicitaron permiso para construir una iglesia en su barrio. Esta licencia se obtuvo hasta 1709 por parte de Pedro Nogales Dávila, entonces obispo de Puebla del que dependía Orizaba, fundando así el primer templo en honor a la Virgen de Guadalupe dentro de Orizaba. 

La iglesia que permanece hasta nuestros días fue la levantada por la Orden de San Felipe Neri hacia 1725, año en que solicitaron permiso a la arquidiócesis de Puebla para levantar un convento oratorio anexo al santuario que también permanece en pie hasta nuestros días pero que pasó a manos del gobierno con las leyes de reforma de 1857. 

El libro parroquial más antiguo de bautismos señala que esta parroquia fue establecida como vicaría fija el 3 de noviembre de 1889 por el Obispo de Puebla a cuyo territorio pertenecía entonces la ciudad de Orizaba. En 1992, el convento anexo conocido como el Oratorio de San Felipe Neri que había funcionado como hospital y cárcel se convirtió en el Museo de arte del Estado de Veracruz.

Es uno de los más bellos edificios de carácter religioso de la ciudad de Orizaba. Muestra en su fachada un relieve en argamasa de la Virgen de Guadalupe, realizado con influencia popular rodeado de una singular decoración de estilo churrigueresco. En su interior hay dos retablos pintados al aceite. El edificio cuenta con tres patios